http:\/\/elpais.com\/<\/a><\/p>\n\u00a0<\/p>\n
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La estrategia de estimular las defensas con f\u00e1rmacos extiende su eficacia a nuevos tumores, como el de vejiga metast\u00e1sico
‘Nature’ publica las claves que explican por qu\u00e9 y cu\u00e1ndo funciona esta terapia cada vez menos experimental
El propio cuerpo como autodefensa
El mayor mapa del c\u00e1ncer destapa enormes diferencias por pa\u00edses<\/p>\n
El \u00faltimo gran reto de la oncolog\u00eda consiste en lograr que el propio sistema inmune (estimulado por f\u00e1rmacos) lleve la iniciativa en la lucha contra el c\u00e1ncer y combata la enfermedad. Esta ilusionante estrategia alterna resultados extraordinarios en algunos pacientes (en melanoma avanzado hay casos en los que el tumor ha llegado a desaparecer) con fracasos sonados en enfermos en los que simplemente no funciona, lo que desconcierta a los investigadores. Distintos trabajos publicados en Nature no solo extienden la eficacia de este abordaje a nuevos tumores, como el c\u00e1ncer de vejiga metast\u00e1sico, hu\u00e9rfano de avances en los \u00faltimos 30 a\u00f1os. Adem\u00e1s, explican por qu\u00e9 en unos enfermos es eficaz y en otros no, hasta el punto de poder predecir que pacientes se beneficiar\u00e1n de esta terapia.<\/p>\n
En total, Nature presenta cinco art\u00edculos sobre los \u00faltimos avances en inmunoterapia del c\u00e1ncer, algo poco usual en una publicaci\u00f3n tan selectiva en la que entran en competencia art\u00edculos no solo del \u00e1mbito de la medicina, sino de todas las disciplinas cient\u00edficas. \u201cDesde luego, no es nada com\u00fan este despliegue, no recuerdo nada igual\u201d, apunta satisfecho a este diario el catal\u00e1n Antoni Ribas, un referente mundial en inmunolog\u00eda tumoral y autor de uno de los trabajos.<\/p>\n
Las vacunas, en el horizonte<\/p>\n
Existen distintas f\u00f3rmulas para estimular la respuesta inmune. La cl\u00e1sica consiste en inocular ant\u00edgenos en el cuerpo, es decir, sustancias que despiertan la reacci\u00f3n defensiva a trav\u00e9s de la producci\u00f3n de anticuerpos que atacan al cuerpo invasor (el virus, por ejemplo). Nature publica dos trabajos que abordan este enfoque orientado al c\u00e1ncer.
En su progresi\u00f3n, los tumores acumulan mutaciones en el ADN que dan lugar al crecimiento celular descontrolado y la producci\u00f3n de estructuras aberrantes de prote\u00ednas o p\u00e9ptidos (cadenas muy cortas de prote\u00ednas). En ocasiones, estas sustancias act\u00faan como ant\u00edgenos y atraen la respuesta inmunitaria. De hecho, dos de los tumores que mejor responden a la inmunoterapia son los de piel y vejiga. Ambos se caracterizan por la acumulaci\u00f3n elevada y descontrolada de mutaciones en la cadena de ADN, uno por la acci\u00f3n de la radiaci\u00f3n ultravioleta del sol, y otro por el tabaco.
L\u00e9lia Delamarre, de la empresa biotecnol\u00f3gica Genetech, y Robert Schreiber de la escuela de medicina de la Universidad de Washington han dirigido sus trabajos a la b\u00fasqueda de estos p\u00e9ptidos mutantes con poder inmunog\u00e9nico en ratones con c\u00e1ncer. Y mediante modelos predictivos han comprobado que los compuestos seleccionados
De momento, son pasos preliminares dados en las primeras fases de ensayos en animales. La buena noticia es que la prueba de concepto ha funcionado en ratones. La mala es que dado que las mutaciones (y los p\u00e9ptidos que producen) son extraordinariamente variables, habr\u00eda que determinar en cada paciente el ant\u00edgeno con el que elaborar la vacuna que servir\u00eda para despertar la reacci\u00f3n de su sistema inmune.
Los tratamientos basados en la quimioterapia siguen siendo la columna vertebral de la lucha contra el c\u00e1ncer. Tampoco hay que menospreciar los importantes \u00e9xitos cosechados por la terapia personalizada basada en el perfil gen\u00e9tico de los pacientes, por ejemplo en c\u00e1ncer de mama, una estrategia a la que a\u00fan le queda muchas soluciones que aportar. Pero la inmunoterapia aspira a revolucionar (ya sea complementando soluciones o aportando alternativas) el enfoque de la asistencia en los pr\u00f3ximos a\u00f1os.<\/p>\n
Este novedoso abordaje (y a\u00fan b\u00e1sicamente experimental, en Espa\u00f1a se aprob\u00f3 el primer f\u00e1rmaco de este tipo en 2013) no destruye las c\u00e9lulas tumorales como los antineopl\u00e1sicos convencionales. Tampoco interrumpe sus mecanismos moleculares para vencerlas como los tratamientos personalizados. Su mecanismo de acci\u00f3n es mucho m\u00e1s sutil. Ataca a las estratagemas que emplean las c\u00e9lulas tumorales para confundir y esquivar al sistema inmune. Tres de los art\u00edculos publicados por Nature analizan la estrategia que parece m\u00e1s prometedora y que tiene que ver con la anulaci\u00f3n de unos receptores de los linfocitos T, las c\u00e9lulas clave del sistema inmune.<\/p>\n
En primera l\u00ednea de combate contra el tumor est\u00e1n los linfocitos T, y en su superficie, una mol\u00e9cula de nombre amenazante: muerte celular programada (programmed cell death 1, PD-1). Esta prote\u00edna es la encargada de identificar las c\u00e9lulas sanas del cuerpo para no atacarlas. Algunas c\u00e9lulas tumorales se esconden de los linfocitos ya que cuentan en su superficie con una prote\u00edna, el PD-L1, que bloquea el PD-1, dejan ciegos a los linfocitos y permiten pasar inadvertidas a las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas, que siguen creciendo sin oposici\u00f3n.<\/p>\n
Estos mecanismos de comunicaci\u00f3n entre mol\u00e9culas est\u00e1n en la base del equilibrio inmunol\u00f3gico. Sirven para que los linfocitos no se vuelvan locos y ataquen a c\u00e9lulas equivocadas (lo que sucede en las enfermedades autoinmunes). En teor\u00eda, el PD-L1 es la contrase\u00f1a que emplean las c\u00e9lulas para indicar a los linfocitos que no son cancer\u00edgenas. El problema surge cuando las c\u00e9lulas tumorales se disfrazan de c\u00e9lulas sanas bajo el camuflaje de las prote\u00ednas PD-L1. Los linfocitos se confunden, frenan la respuesta inmune y el tumor se desboca.<\/p>\n
Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opci\u00f3n terap\u00e9utica
Josep Tabernero, director del Instituto de Oncolog\u00eda del hospital Vall d’Hebron, que ha participado en una de las publicaciones
Los tres art\u00edculos describen y aportan respuestas a estos juegos de despiste que emplean los tumores. Por un lado destacan c\u00f3mo impidiendo el mecanismo de camuflaje, se pueden obtener grandes resultados. Es el caso del trabajo liderado por Thomas Powles, de la Universidad Queen Mary de Londres, en el que muestra c\u00f3mo un anticuerpo en desarrollo por Roche (el MPDL3280A), que bloquea la PD-L1, ha conseguido en un grupo de pacientes seleccionados con c\u00e1ncer de vejiga metast\u00e1sico una reducci\u00f3n del tama\u00f1o de los tumores en el 43% de los enfermos. El medicamento se prob\u00f3 en un ensayo fase I (seguridad y eficacia) en enfermos de 20 hospitales, entre ellos el Vall d’Hebron de Barcelona. “La inmunoterapia proporciona una alternativa en c\u00e1nceres con poca alternativa de tratamiento”, explica Josep Tabernero, director del Instituto de Oncolog\u00eda del centro. “Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opci\u00f3n terap\u00e9utica”, a\u00f1ade.<\/p>\n
Con otro f\u00e1rmaco (pembrolizumab, Keytruda por su nombre comercial, desarrollado por Merck) el grupo de Antoni Ribas, de la Universidad de California Los Angeles (UCLA) tambi\u00e9n ha conseguido quitar el disfraz de las c\u00e9lulas tumorales y permitir que los linfocitos las ataquen. En su caso, ha conseguido que la neoplasia remita en el 38% de un grupo de 46 enfermos con met\u00e1stasis de melanoma. Antes, se hab\u00eda demostrado que este enfoque hab\u00eda funcionado en algunos tumores de pulm\u00f3n y ri\u00f1\u00f3n, y algo menos de cabeza y cuello.<\/p>\n
Pero tan importante como describir lo que sucede es explicar por qu\u00e9 en unos pacientes la enfermedad remite y en otros no. E incluso ser capaz de determinar la respuesta a la terapia por adelantado. Esto es lo que han descrito Ribas, con Keytruda, y un tercer estudio, de varios centros, liderado por la Escuela de Medicina de Yale, que se centra en la mol\u00e9cula en desarrollo por Roche. Ambos han llegado por v\u00edas distintas a conclusiones similares. Para que exista respuesta inmune y funcione el f\u00e1rmaco deben de haberse movilizado los linfocitos en n\u00famero suficiente. Puede parecer una obviedad, pero no siempre existe una respuesta inmune adecuada que potenciar con f\u00e1rmacos. Y para saber si las defensas son capaces de reaccionar con la ayuda de los medicamentos, hay que buscar determinados biomarcadores inmunol\u00f3gicos en el tejido neopl\u00e1sico (no solo la expresi\u00f3n de PD-L1 o PD-1, tambi\u00e9n otras mol\u00e9culas como CD8 o CTLA4), un detalle que a\u00fan no se hab\u00eda descrito.<\/p>\n
Para comprobar que la tesis era la correcta, el grupo de Ribas pidi\u00f3 muestras de enfermos con melanoma tratados con Keytruda a compa\u00f1eros del hospital Gustave Roussy de Par\u00eds. Aplicaron a las biopsias un modelo predictivo elaborado con sus hallazgos (los marcadores) destinado a pronosticar a qu\u00e9 pacientes les resultar\u00eda \u00fatil la terapia con este f\u00e1rmaco. De los 15 enfermos analizados, acertaron el resultado en 13.<\/p>\n
Estos resultados no solo permitir\u00e1n seleccionar con criterios objetivos a los pacientes que se beneficiar\u00e1n de la terapia, lo que servir\u00e1 para mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos enfermos. Tambi\u00e9n invitan a buscar f\u00f3rmulas para conseguir activar en el resto de enfermos la presencia de linfocitos en los tumores y poder as\u00ed despertar su actividad con f\u00e1rmacos. \u201cObservamos que en algunos casos donde no hab\u00eda respuesta no hab\u00eda linfocitos o no estaban presentes en n\u00famero suficiente, una soluci\u00f3n podr\u00eda consistir en provocar la inflamaci\u00f3n de la zona afectada y atraer as\u00ed las c\u00e9lulas del sistema inmune\u201d, comenta Ribas.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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